Хроники апокалипсиса (rex_net) wrote,
Хроники апокалипсиса
rex_net

Categories:

Чем колоться будем



Путин заявил, что «Спутника» «произведено или будет произведено в ближайшие несколько дней» около 2 млн доз. Источники «Медузы» утверждают, что на складах находится всего 500 тыс. полных комплектов вакцины и что особые проблемы связаны с производством второго компонента («Спутник», напомню, колют два раза). Но вице-премьер РФ Татьяна Голикова 18 ноября докладывала на совещании президенту, что после регистрации в гражданский оборот выпущено всего 58 000 доз «Спутник V» (т.е. на 29 тыс. людей). Это при том, что глава Минздрава Мурашко заявлял в августе, что массовая вакцинация должна начаться в октябре. Тогда, летом, нам обещали к декабрю 30 млн доз «Спутника». И?

Причина этого катастрофического провала была та, которую и предсказывали эксперты: сложности с масштабированием. Одно дело — сделать вакцину в пробирке. Другое — в биореакторе.

Для этого надо сначала засеять реактор подходящей клеточной культурой, способной бесконечно делиться (по сути, раковой опухолью), потом заразить ее вирусом; сделать это сначала в небольшом реакторе; потом — чуть побольше, затем — еще больше и под конец — в промышленном реакторе на 2-3 тыс. литров.

Каждый раз режим для этой зараженной вирусом опухоли: температуру, давление, кислотность среды, содержание ионов и пр. — подбирать надо заново. Для этого нужны специалисты, которых в России просто нет.

Даже если закупить за рубежом реакторы, знания для отладки процесса закупить невозможно.

Аденовирусная платформа разрабатывается с середины 90-х годов и одно время считалась очень перспективной для генной терапии. При этом «Спутник V» — не просто вакцина, которая сделана на основе аденовируса. Она сделана на основе дефектного вируса, который не умеет сам размножаться (иначе он размножится в человеческом организме, и человек заболеет).

Это — репликативно дефектный вирус, вирус-евнух. Для размножения этого вируса-евнуха существуют специальные культуры, в которых экcпрессируется ген, вырубленный в аденовирусе. «Этот дефектный вирус может расти только в этих клетках, в которые искусственно вставлен ген, без которого вирус не размножается», — говорит Константин Чумаков, замдиректора по науке отдела вакцин в FDA.

Вакцина, которую сконструировали в Институте Гамалеи, — оказалась просто несовместима со средневековым уровнем российской биотехнологической промышленности.

И это не случайно.

Современная большая фарма — уникальный рынок, в котором все большее место занимают венчурные компании и специальные контрактные организации, специализирующиеся на биотехнологическом аутсорсинге. Одни сварят вам все что угодно, другие проведут анализы и т.д. Какой-нибудь профессор университета разработает для себя определенную технику — ну, например, механизм доставки мРНК в клетку в специальной липидной мембране, — поймет, что она может применяться гораздо шире, откроет компанию и будет эту технику предлагать, не оставляя работу в университете.

В развитом мире биотехнологии строятся по принципу блокчейна, где каждая специализированная компания выполняет свой участок работы. Огромные компании — типа Merck или Pfizer — еще играют свою роль, но это во многом прошлое.

В России такая модель невозможна в принципе. В России венцом развития является государственная или суррогатная компания, главный инструмент дохода которой — административный ресурс, а самая крутая маркетинговая стратегия — добиться отмены рецептов на кодеиносодержащие препараты, да и шарашить на своих заводах прекурсоры для наркотического «крокодила».

Никакой профессор, который что-то разработал, не будет основывать компанию в России: он либо уедет, либо сядет.

«Спутник» поручили варить динозаврам — «Р-Фарму» Алексея Репика, «Генериуму» Виктора Харитонина и «Биннофарму» Владимира Евтушенкова. Эти компании обладают серьезным административным ресурсом, но научный их ресурс, как можно судить из происходящего, попросту оставляет желать лучшего.

Можно ли собрать «Теслу» на автозаводе со станками 30-х годов? Нет. Вот и продвинутую вакцину на основе репликативно дефектного вируса нельзя быстро сварить в советских реакторах.

Вакцина Pfizer BioNTech является лучшей иллюстрацией принципа, о котором я говорю. Эту вакцину сделали муж и жена, Угур Шахин и Озлем Тюречи, немецкие турки, он — сын рабочего завода «Форд», она — дочка хирурга, которая в детстве хотела стать католической монахиней. Оба стали врачами; оба мечтали создать лекарство от рака. В 2001 году Шахин и Тюречи основали свою первую компанию, «Ганимед», которая занималась моноклональными антителами. В 2016-м они продали ее за 1,6 млрд евро.

К этому времени у Шахин и Тюречи была уже другая компания, созданная еще в 2008 г., — BioNTech. Она тоже занималась лекарствами от рака, но на основе мРНК — матричной РНК (messenger RNA).

Напомню, что мРНК — это инструкция организму по синтезу того или иного белка. мРНК — это, грубо говоря, универсальный способ доставить в клетку некую информацию. Например, информацию о синтезе белка.
И если в раковую клетку доставить информацию о синтезе белка-убийцы, опасного именно для раковых клеток, то раковая клетка вместо того, чтобы синтезировать себя, начнет синтезировать то, что ее убивает. Или, например, можно засунуть в раковую клетку мРНК, которая будет ингибировать экспрессию белков, которые вызывают рак.

Этим и занимались Шахин и Туречи.

И вот, когда 11 января Китай опубликовал геномную последовательность коронавируса, они поняли, что это их шанс.

Вакцина на основе мРНК (которую никто никогда не делал, хотя все знали, что это возможно) — это еще более головоломная история, чем векторная вакцина на основе репликативно дефектного вируса.

Делается она так. Сначала синтезируется ДНК, которая способна кодировать какой-то важный и характерный для данного вируса белок. В случае коронавируса это, конечно, S-белок — тот самый знаменитый «шип», которым он хватается за клетку. «Когда 11 января китайцы опубликовали геном коронавируса, то все сразу поняли, что надо делать S-белок», — говорит Константин Чумаков.

Эту ДНК сейчас синтезируют на специальных синтезаторах из нуклеотидов — ну как некогда наборщик в типографии набирал буквы. Причем надо синтезировать модифицированную последовательность — для того, чтобы кодируемый белок не мог сворачиваться неправильным образом. Ведь S-белок — это тот белок, которым вирус хватается за клетку. Когда он схватил рецептор клетки, конформация этого шипа резко меняется, и если научиться вызывать иммунный ответ только на тот белок, который уже сцепился с клеткой, то ничего хорошего не будет.

После того как ДНК синтезировали, ее вставляют в плазмиду (грубо говоря, кусочек кольцевой ДНК, физически обособленный от хромосомы и способный к самостоятельной репликации), а плазмиду — в бактерию. Как правило, это обычная Е.coli (кишечная палочка). Бактерию размножают в реакторе. Это другой реактор, для бактериальных культур, а не для клеток млекопитающих.

Наработанную ДНК выделяют из клеток кишечной палочки и делают из нее РНК с помощью ДНК-зависимой РНК-полимеразы — белка, который умеет читать ДНК и синтезировать на его основе аналогичную по последовательности молекулу РНК. А чтобы этот белок работал правильно, надо еще вставить промоутер — последовательность нуклеотидов, которая дает сигнал: «начинай копировать тут» и «копируй досюда». Промоутер — это, грубо говоря, биологический светофор. «Поехали». «Встали».

Промоутер тоже изготовляется биоинженерным способом: обычно это РНК-полимераза бактериофага Т7. Его тоже варят в реакторе в E.coli и потом очищают.

После того как вы наделаете и очистите достаточное количество нужных вам компонентов (т.е. ДНК, которое кодирует S-белок и промоутер), вы смешиваете ДНК, промоутер и субстрат, из которого будет происходить синтез РНК (т.е. нуклеотиды), и синтезируете много-много РНК, которые вы очищаете. (Напомню, что каждая молекула ДНК может быть прочитана много раз).

Но и это еще не все. РНК — ужасно нежная молекула. Если вы просто вколете ее в организм, она разрушится, не дойдя до цели.

Поэтому ее упаковывают в специальные липидные пузырьки (состав которых тоже — большой технологический секрет) — грубо говоря, жировые капельки.

Когда эмульсия РНК и жира вкалывается в мышцу, жировые частички сливаются с клеточной мембраной, и РНК оказывается внутри клетки. На нее садятся рибосомы и начинают одна за другой производить S-белок. Его и подхватывают клетки иммунной системы.

Этой технологии уже 50 лет, и несмотря на то, что ее описание звучит устрашающе, для производства используются абсолютно отработанные приемы и стандартные компоненты, которые берутся в готовом виде с полки. Вакцину на основе мРНК, в отличие от аденовирусной, можно штамповать штабелями.

«Прелесть этой технологии заключается еще и в том, — говорит Константин Чумаков, — что, если, допустим, у вас вирус изменится, то можно будет через три дня отсеквенировать его и за две недели сделать вакцину. И не надо будет проводить потом 1-й фазы, 2-й фазы, 3-й фазы. Путь от начала пандемии до массовой вакцинации будет занимать две недели».

А аденовирус — штучная работа.

«Я более скептически отношусь к аденовирусу, — говорит Чумаков, — потому что вдруг потребуется повторная прививка? А у всей популяции уже иммунитет к аденовирусу. А ревакцинация мРНКовой вакциной не представляет никаких проблем».

Первоначально существовали опасения, что мРНКовые вакцины не смогут задействовать всего спектра защитных сил организма. Организм научится под их воздействием вырабатывать антитела (В-клеточный иммунитет), но не будет вырабатывать более долгоиграющие средства защиты вроде Т-киллеров (т-клеточный иммунитет). Но даже и эти опасения оказались напрасными: мРНК-вакцина, согласно документам Pfizer, порождает и В-клеточный, и т-клеточный иммунитет.

История успеха супругов Шахина и Туречи, которые в полном соответствии с правилами биотехнологического западного блокчейна еще в марте подписали договор с Pfizer, а также купили компанию в США и фабрику в Германии для производства вакцины, показывает нам наглядно, где на шкале биотехнологий находится Россия, и где — открытый мир.

Таким образом, мы можем констатировать следующее.

Эпидемия коронавируса невероятно подтолкнула развитие мировой биотехнологии, так же как обе мировые войны подтолкнули развитие техники. Те технологии, которые бюрократы мариновали в предбаннике десятилетиями, стали улетать как горячие пирожки.

Институт Гамалеи создал, судя по косвенным данным, очень неплохую вакцину, которая по своему научному дизайну как минимум не уступает Оксфордской. Однако эта вакцина пала жертвой общей технологической деградации России.

Мы не можем доверять официальным данным о ее испытании, потому что в России утеряна культура клинических исследований.

(Хотя вот тут вот в телеграме организовали группу «народных исследований» эффективности «Спутника», как вам такое?)

Но главное — мы не можем произвести эту вакцину на своих динозаврах-реакторах. У меня есть серьезное подозрение, что то самое невероятно малое количество испытуемых в 1-й и 2-й фазе, которое вызвало справедливые нарекания, объяснялось не злым умыслом, а просто элементарным отсутствием достаточного количества «Спутника».

Сколько сделали в пробирке — столько и вкололи, и еще VIPам нужно было.

Судя по всему, единственный выход для России — это нанять те самые западные аутсорсинговые компании (в той же Индии), которые нам этот «Спутник» сварят. В конце концов, «Спутником» вроде бы собираются прививаться даже в Израиле. Это — и «народные испытания» в телеграмме — внушает оптимизм относительно его качества, хотя в принципе в нормальном обществе оптимизм должны внушать не группы в телеграм-канале, а проведенные по всем правилам исследования.

ОТСЮДА


Tags: вакцина
Subscribe

Recent Posts from This Journal

  • Post a new comment

    Error

    default userpic
    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 3 comments